VNUHCM JOURNAL OF HEALTH SCIENCES

A sub-journal of VNUHCM Journal of Science and Technology since 2020

Skip to main content Skip to main navigation menu Skip to site footer

 Original research

HTML

113

Total

37

Share

The establishment of Chemical Reference Substances for Molnupiravir and Favipiravir






 Open Access

Downloads

Download data is not yet available.

Abstract

Currently, scientists around the world are testing different compounds to find those that have the potential to aid in the treatment and recovery of COVID-19 patients. Favipiravir and Molnupiravir are two antiviral compounds commonly used to treat COVID-19 for mild and moderate patients in 5-7 days in Vietnam and some countries around the world. Preliminary clinical trials are positive, including significant reductions in hospitalization rates and mortality from COVID-19. These drugs are currently in the experimental phase, so no official chemical reference standard exists. That is why drug quality control studies are critical. The article studies establishing chemical comparators of Molnupiravir and Favipiravir to test drug quality in experimental studies. Modern methods such as infrared spectroscopy (IR), mass spectrometry (MS), nuclear magnetic resonance (NMR), and high-performance liquid chromatography (HPLC) are used in combination to evaluate the purity and quality of the drug. These compounds were then evaluated for homogeneity and assigned values to establish a reference substance based on ISO 17034:2017, World Health Organization Annex 3 (WHO technical series 943: 2007) combines suitable statistical methods to assess interlaboratory homogeneity ISO 13528:2015.

Mở đầu

COVID-19 đã trở thành một đại dịch toàn cầu với hàng triệu ca tử vong do chưa phát triển phương pháp chữa trị hiệu quả. Hiện nay, một số loại vaccine hiệu quả đã được chấp thuận để phòng ngừa COVID-19. Tuy nhiên, vaccine cũng không đảm bảo khả năng miễn nhiễm hoàn toàn khỏi SARS-CoV-2. Do đó, các nhà nghiên cứu trên khắp thế giới đang thử nghiệm các hợp chất khác nhau để tìm kiếm những hợp chất có thể hỗ trợ điều trị và phục hồi bệnh nhân COVID-19. Molnupiravir là dẫn xuất của ribonucleosid N 4 -hydroxycytidin có khả năng kháng SARS-CoV-2 hiệu quả được công ty Merck Pharmaceuticals (Mỹ) và đối tác Ridgeback Biotherapeutics (Mỹ). Hiện nay, Molnupiravir đã được FDA cấp phép sử dụng khẩn cấp cũng như được EMA cấp phép lưu hành để điều trị COVID-19 từ nhẹ đến trung bình 1 , 2 . Tại Việt Nam, Molnupiravir đã được sử dụng trong chương trình chăm sóc tại nhà cho các trường hợp nhiễm SARS-CoV-2 điều trị ngoại trú tại Thành phố Hồ Chí Minh 2 . Kết quả thử nghiệm lâm sàng sơ bộ cho thấy Molnupiravir có thể giảm đáng kể số ca nhập viện và tử vong do COVID-19 2 . Một thuốc khác là Favipiravir, dẫn xuất của pyrazinecarboxamid, là một chất ức chế phổ rộng đối với bệnh cúm A và virus RNA được phát triển bởi Toyama Chemical của Nhật Bản 3 . Favipiravir đã được sử dụng trong điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 ở một số nước trên thế giới như Mỹ, Nga, Nhật Bản và Ấn Độ 4 , 5 , 6 , 7 . Ở Việt Nam, Favipiravir được dùng điều trị bệnh nhân COVID-19 nhẹ và trung bình 8 . Để kiểm tra chất lượng thuốc thử nghiệm này cần thiết phải có chất đối chiếu hóa học, tuy nhiên chất đối chiếu nhập ngoại đang được bán với giá rất đắt và phải mua từ nước ngoài dẫn đến việc kiểm tra chất lượng các thuốc trên là tương đối khó khăn. Trong bài báo này chúng tôi nghiên cứu thiết lập chất đối chiếu hóa học Molnupiravir và Favipiravir theo hướng dẫn của Dược điển Quốc tế (IP) và Tổ chức Y tế Thế giới (WHO) để phục vụ công tác kiểm nghiệm thuốc Favipiravir nhập khẩu và thuốc Molnupiravir được sản xuất ở Việt Nam.

Hoá chất, trang thiết bị, đối tượng và phương pháp nghiên cứu

Hóa chất, trang thiết bị và đối tượng nghiên cứu

Hoá chất

Molnupiravir được sản xuất tại Optimus Laboratories Private Limited Ấn Độ, Favipiravir của Optrix Laboratories Private Limited, Ấn Độ.

Hóa chất tinh khiết phân tích: Acid phosphoric, acid hydroclorid, natri hydroxyd, hydroperoxid, dikali hydrophosphat. Dung môi tinh khiết HPLC: Acetonitril, methanol; Cột sắc ký: Phenomenex, GL Sciences, Agilent.

Thiết bị

Bể siêu âm (Branson, Mỹ), Máy quang phổ hồng ngoại Nicolet iS50 FTIR (Thermoscientific, Mỹ), Máy quang phổ UV-Vis Shimadzu UV-2700 (Shimadzu, Nhật Bản), Máy NMR Bruker Avance II 400 MHz (Brucker, Mỹ), Tủ sấy (Binder, Đức), Lò nung (Carbolite, Anh), Máy chuẩn độ điện thế T90 (Mettler Toledo, Thụy Sỹ), Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Shimadzu CBM 20A (Shimadzu, Nhật Bản), Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao 1260 Infinity II LC (Agilent, Mỹ), Hệ thống sắc ký lỏng hiệu năng cao Alliance (Water, Mỹ).

Đối tượng nghiên cứu

Molnupiravir và Favipiravir có cấu trúc hoá học được trình bày ở Figure 1 hiện đang được sử dụng thử nghiệm trong điều trị COVID-19 ở Việt Nam.

Figure 1 . Cấu trúc hoá học của Molnupiravir (A) và Favipiravir (B).

Phương pháp nghiên cứu

Xây dựng quy trình phân tích xác định độ tinh khiết sắc ký của Monulpiravir, Favipiravir bằng HPLC

Điều kiện sắc ký:

Pha động A: Thêm 1 mL acid phosphoric 85% vào 1000 mL nước; Pha động B: Acetonitril.

Cột: Inertsil C18, 250 x 4,6 mm, 5 µm.

Detector: 220 nm.

Nhiệt độ cột: 40 ºC.

Thể tích tiêm: 10 µL.

Chế độ chạy gradient dung môi theo chương trình thể hiện trong Table 1 với tốc độ dòng: 1 ml/phút.

Table 1 Chương trình gradient dung môi phân tích Molnupiravir và Favipiravir.

Điều kiện sắc ký được sử dụng chung trong quy trình HPLC để xác định độ tinh khiết sắc ký riêng lẽ từng hoạt chất. Tiến hành phân tích các dung dịch theo điều kiện phân tích trên. Sau đó tiến hành đánh giá dữ liệu thu được để xác định tính tương thích hệ thống (6 lần tiêm lặp lại dung dịch thử), độ đặc hiệu (dung dịch mẫu trắng, dung dịch thử, dung dịch phân hủy trong acid, dung dịch phân hủy trong kiềm, dung dịch phân hủy trong hydroperoxid), khoảng tuyến tính (các dung dịch thử độ tuyến tính) và độ chính xác (các dung dịch thử) của phương pháp. Độ tinh khiết sắc ký (ĐTKSK) được tính bằng công thức:

ĐTKSK = 100% - tổng % các pic tách ra khỏi pic chính, bỏ qua các pic trùng với mẫu trắng và các pic nhỏ hơn 0,05%.

Thẩm định phương pháp HPLC xác định độ tinh khiết sắc ký

Chuẩn bị các dung dịch:

  • Dung dịch mẫu trắng: sử dụng dung môi pha mẫu.

  • Dung dịch thử Molnupiravir và Favipiravir: dung dịch có nồng độ hoạt chất 1 mg/mL lần lượt của Molnupiravir và Favipiravir trong dung môi pha mẫu.

  • Dung dịch phân hủy trong acid: thêm 1 mL acid hydroclorid 37% vào 10 mL dung dịch thử của Molnupiravir và Favipiravir. Trộn đều, để yên 60 phút.

  • Dung dịch phân hủy trong kiềm: Thêm 1 mL natri hydroxyd 40% vào 10 mL dung dịch thử Molnupiravir và Favipiravir. Trộn đều, để yên 60 phút.

  • Dung dịch phân hủy trong peroxid: Thêm 1 mL hydroperoxid 30% vào 10 mL dung dịch thử Molnupiravir và Favipiravir. Trộn đều, để yên 60 phút.

  • Các dung dịch thử độ tuyến tính: Sử dụng dãy dung dịch có nồng độ hoạt chất là 0,6; 0,8; 1,0; 1,2; 1,4 mg/mL của Molnupiravir và Favipiravir trong dung môi pha mẫu.

  • Các dung dịch thử độ chính xác (độ lặp và độ chính xác trung gian): Sử dụng dung dịch Molnupiravir và Favipiravir có nồng độ hoạt chất 1,0 mg/mL.

Đánh giá chất lượng nguyên liệu

Table 2

Table 2 Đánh giá chất lượng nguyên liệu

Thiết lập chất đối chiếu

Đóng lọ: Lượng mẫu nhất định được chia vào các lọ thủy tinh màu nâu trong môi trường khí trơ với độ ẩm < 30 %RH, sau đó đập nắp kín.

Xác định độ đồng nhất của quá trình đóng lọ ISO 17034 9 , xác định độ tinh khiết của các chất được tiến hành theo phương pháp HPLC đã xây dựng và thẩm định, mỗi lọ được xác định hai lần. Việc xác định độ đồng nhất của quá trình đóng lọ được dựa trên hướng dẫn của ISO 13528 10 .

Đánh giá độ đồng nhất liên phòng thí nghiệm: Nguyên liệu sau khi đóng gói và đánh giá độ đồng nhất lọ đạt yêu cầu sẽ được lấy mẫu ngẫu nhiên và tiến hành xác định độ tinh khiết HPLC tại ba phòng thí nghiệm độc lập đạt GLP hoặc ISO/IEC 17025. Các phòng thí nghiệm được lựa chọn để gửi mẫu là Khoa Thiết lập chất chuẩn và chất đối chiếu (PTN1), Khoa nghiên cứu và phát triển (PTN2) và Khoa Kiểm nghiệm mỹ phẩm (PTN3). Việc đánh giá độ đồng nhất lọ liên phòng thí nghiệm sẽ được thực hiện bằng phép phân tích phương sai một yếu tố ANOVA 10 .

Xác định giá trị ấn định và độ không đảm bảo đo: Việc xác định giá trị ấn định trên phiếu kiểm nghiệm Molnupiravir, Favipiravir và độ không đảm bảo đo được thực hiện theo hướng dẫn của ISO 13528:2015 dựa theo đánh giá kết quả của các phòng thí nghiệm 10 .

Kết quả và thảo luận

Thẩm định phương pháp xác định độ tinh khiết sắc ký

Tính tương thích hệ thống

Tiến hành sắc ký lặp lại sáu lần dung dịch thử của Molnupiravir và dung dịch thử Favipiravir vào hệ thống sắc ký. Kết quả sắc ký được trình bày trong Table 3 .

Table 3 Tính phù hợp hệ thống sắc ký HPLC của Molnupiravir và Favipiravir

Độ đặc hiệu

Các sắc ký đồ thu được được trình bày ở Figure 2Figure 3 . Kết quả cho thấy mẫu trắng không có pic trùng với pic Molnupiravir của dung dịch, thử pic Molnupiravir trong dung dịch thử có độ tinh khiết pic = 1,000. Tương tự ở Favipiravir, mẫu trắng không có pic trùng với pic Favipiravir của dung dịch thử pic Favipiravir trong dung dịch thử có độ tinh khiết pic = 1,000. Các pic phụ trong dung dịch thử và các dung dịch phân hủy tách hẳn ra khỏi pic chính.

Độ tuyến tính

Tiến hành sắc ký dãy dung dịch thử độ tuyến tính của Molnupiravir và dung dịch thử tuyến tính của Favipiravir. Kết quả thu được phương trình hồi quy của mẫu Molnupiravir: y = 21521299x , hệ số tương quan: R = 0,9999. Đồng thời xác định được LOD= 0,2 µg/mL; LOQ= 0,6 µg/mL.

Phương trình hồi quy của mẫu Favipiravir: y = 37123273x , hệ số tương quan: R = 0,9996. Từ phương trình hồi quy tính được LOD = 0,1 µg/mL; LOQ = 0,3 µg/mL.

Độ chính xác

Sau khi loại pic của dung môi pha mẫu và các pic có S/N < 2, kết quả xác định độ tinh khiết sắc ký của Molnupiravir và Favipiravir dung dịch thử được trình bày ở Table 4 . Độ lệch chuẩn tương đối %RSD độ tinh khiết sắc ký của nguyên liệu thiết lập chuẩn Molnupiravir ứng với mỗi phòng thí nghiệm (n = 6) có giá trị 0,04% < 2,0% và của cả hai phòng thí nghiệm (n = 12) là 0,04% < 3,0%. Độ lệch chuẩn tương đối %RSD độ tinh khiết sắc ký của nguyên liệu thiết lập chuẩn Favipiravir ứng với mỗi phòng thí nghiệm (n = 6) có giá trị 0,03% < 2,0% và của cả hai phòng thí nghiệm (n = 12) là 0,03% < 3,0%.

Thông qua việc đánh giá các tiêu chí thẩm định, có thể thấy phương pháp được đề xuất đạt yêu cầu để áp dụng phân tích độ tinh khiết sắc ký của nguyên liệu Molnupiravir và Favipiravir.

Figure 2 . Sắc ký đồ các dung dịch Monulpiravir, trong đó: 1. Dung dịch mẫu trắng, 2. Dung dịch thử Molnupiravir, 3. Dung dịch phân hủy trong acid, 4. Dung dịch phân hủy trong kiềm, 5. Dung dịch phân hủy trong peroxid.

Figure 3 . Sắc ký đồ các dung dịch Favipiravir. Trong đó: 1. Dung dịch mẫu trắng, 2. Dung dịch thử Favipiravir, 3. Dung dịch phân hủy trong acid, 4. Dung dịch phân hủy trong kiềm, 5. Dung dịch phân hủy trong peroxid.

Table 4 Kết quả xác định độ lặp lại và độ chính xác trung gian.

Đánh giá chất lượng nguyên liệu Molnupiravir và Favipiravir

Kết quả đánh giá chất lượng của Molnupiravir và Favipiravir được trình bày trong Table 5 . Dữ liệu cho thấy các chất có độ tinh khiết > 99,50%, đủ điều kiện để thiết lập chất đối chiếu.

Table 5 Kết quả đánh giá Molnupiravir và Favipiravir.

Thiết lập chất đối chiếu

Trong số 200 lọ Molnupiravir và 200 lọ Favipiravir, lấy ngẫu nhiên 10 lọ mỗi loại để đánh giá độ đồng nhất. Dữ liệu phân tích độ đồng nhất lọ được trình bày trong Table 6 . Dựa vào kết quả phân tích ANOVA cho thấy các lọ đóng gói có hàm lượng không khác biệt về mặt thống kê (F < F crit ) chứng tỏ các lọ đồng nhất và tiếp tục gửi đến các phòng thí nghiệm để đánh giá liên phòng.

Table 6 Kết quả đánh giá đồng nhất lô Molnupiravir và Favipiravir.

Table 7 trình bày kết quả phân tích của các phòng thí nghiệm. Kết quả phân tích ANOVA của các phòng thí nghiệm không khác biệt về mặt thống kê, quy trình phân tích có độ lặp lại cao, độ tinh khiết các chất phân tích không phụ thuộc vào phòng thí nghiệm tham gia đánh giá. Quy trình phân tích có độ lặp lại cao, hàm lượng chất phân tích không phụ thuộc vào phòng thí nghiệm tham gia đánh giá.

Table 7 Kết quả đánh giá liên phòng thí nghiệm.

Xác định giá trị ấn định - giá trị công bố

Xử lý dữ liệu thu được bằng phân tích Robustness theo hướng dẫn ISO 13528:2015 thu được kết quả trình bày trong Table 8 . Chu kỳ tính toán các giá trị mới của x * và s * được lặp lại cho đến khi các giá trị này không thay đổi ở số thứ ba sau dấu phẩy (không tính số “0”) thì dừng.

Table 8 Giá trị ấn định của chất đối chiếu Molnupiravir (p = 18) và Favipiravir (p = 18).

Ở chất đối chiếu Molnupiravir, sau hai lần lặp lại chu kỳ tính , giá trị s* = 0,0374 và x * = 99,70% không thay đổi. Đối với chất đối chiếu Favipiravir, sau ba lần lặp lại chu kỳ tính, giá trị s* = 0,0435 và x * = 99,60 % không thay đổi. Vậy thu được giá trị ấn định độ tinh khiết sắc ký của Molnupiravir là 99,70% và Favipiravir là 99,60%.

Độ không đảm bảo đo được tính theo công thức:

Trong đó:

  • s* : độ lệch chuẩn thực thu được khi tính giá trị ấn định.

  • p: số kết quả định lượng từ ba phòng thí nghiệm.

Từ đó tính được độ không đảm bảo đo của Molnupiravir là 0,011. Độ không đảm bảo đo của Favipiravir là 0,013.

Theo ISO 13528:2015, đánh giá độ lệch giữa kết quả của các phòng thí nghiệm so với giá trị ấn định (z-score), được tính theo công thức:

Trong đó:

: giá trị thu được từ đánh giá liên phòng thí nghiệm.

: giá trị ấn định.

: độ lệch chuẩn đích để đánh giá (tương ứng với giá trị s*).

Tất cả các giá trị từ kết quả đánh giá liên phòng thí nghiệm của cả hai hóa chất đều có |z| < 2,0 được thể hiện trong Figure 4 và sắp xếp theo giá trị tăng dần .

Figure 4 . Biểu đồ Bar-plots z-score các giá trị của Monulpiravir (p = 18) và Favirpiravir (p = 18).

Hàm lượng chất đối chiếu tính trên nguyên trạng = Độ tinh khiết sắc ký × (100 - % tạp bay hơi - % tạp vô cơ). Từ đó tính được được giá trị ấn định hàm lượng trên chế phẩm nguyên trạng của Molnupiravir là 99,60% và Favipiravir là 99,50%.

Như vậy cả Molupiravir và Favipiravir đủ điều kiện để đăng ký chuẩn quốc gia với hàm lượng được xác định lần lượt là 99,60% và 99,50% tính theo chế phẩm nguyên trạng, độ không đảm bảo đo là 0,011 và 0,013, độ lệch chuẩn thực là 0,0374 và 0,0435 (n = 18). Tiến hành lập hồ sơ chất chuẩn, dán nhãn lọ chuẩn và kèm theo phiếu kiểm nghiệm. Bảo quản các lọ chuẩn ở nhiệt độ 2 - 8 0 C, tránh ánh sáng.

Kết luận

Molnupiravir và Favipiravir là hai thuốc hứa hẹn sẽ được lưu hành trong tương lai trong điều trị bệnh nhân mắc COVID-19 có triệu chứng nhẹ, trung bình hoặc không triệu chứng ở Việt Nam. Nghiên cứu này đã xây dựng và thẩm định phương pháp xác định độ tinh khiết của Molnupiravir và Favipiravir có độ đặc hiệu, độ chính xác cao, nghiên cứu đã tiến hành thiết lập thành công chất đối chiếu hóa học Molnupiravir và Favipiravir góp phần vào danh mục chất đối chiếu quốc gia nhằm sử dụng trong kiểm nghiệm chất lượng thuốc Molnupiravir và Favipiravir trong phác đồ điều trị COVID-19 của Bộ Y tế.

Lời cám ơn

Chúng tôi muốn gửi lời cám ơn đến Viện Hàn Lâm Khoa học và Công nghệ Việt Nam đã giao nhiệm vụ cho Viện Hóa sinh biển và Viện Kiểm nghiệm thuốc Thành phố Hồ Chí Minh phối hợp thực hiện nghiên cứu.

Danh mục các từ viết tắt

COVID-19: Bệnh viêm đường hô hấp cấp tính do virus Corona 2019 - Coronavirus disease of 2019

DĐVN: Dược điển Việt Nam

HPLC: Sắc ký lỏng hiệu năng cao - High Performance Liquid Chromatography

IP: Dược điển Quốc tế - International Pharmacopoeia

IR: Quang phổ hồng ngoại - Infrared

LOD: Giới hạn phát hiện - Limit of Detection

MS: Khối phổ - Mass Spectroscopy

NMR: Cộng hưởng từ hạt nhân - Nuclear magnetic resonance

RSD: Độ lệch chuẩn - Relative Standard Deviation

SARS-CoV-2: Virus gây hội chứng suy hô hấp cấp tính nặng 2 - Severe acute respiratory syndrome coronavirus 2

TCVN: Tiêu chuẩn Việt Nam

UV-Vis: Quang phổ tử ngoại - khả kiến - Ultra violet - Visible Spectroscopy

WHO: Tổ chức Y tế Thế giới - World Health Organization

Xung đột lợi ích

Nhóm tác giả cam kết rằng không có xung đột lợi ích khi thực hiện nghiên cứu này.

Đóng góp của các tác giả

Tác giả Trần Việt Hùng đưa ra ý tưởng, hình thành và thiết kế tất cả các thí nghiệm.

Các tác giả Trịnh Hoàng Dương, Trần Hải Nam, Mai Hà Phương, Phan Trường Việt Thắng, Trần Việt Hùng tiến hành các thí nghiệm.

Các tác giả Trịnh Hoàng Dương, Trần Hải Nam, Mai Hà Phương, Phan Trường Việt Thắng, Trần Việt Hùng thu thập, phân tích và xử lý số liệu.

Các tác giả Trịnh Hoàng Dương, Trần Hải Nam, Mai Hà Phương, Phan Trường Việt Thắng, Trần Việt Hùng, Nguyễn Minh Hiền tham gia viết bản thảo và chỉnh sửa nội dung bản thảo.

Tất cả các tác giả đã đọc và duyệt bản thảo cuối cùng.

References

  1. Administration USFaD. Coronavirus (COVID-19) Update: FDA Authorizes Additional Oral Antiviral for Treatment of COVID-19 in Certain Adults. [Internet]. [cited 2021. . ;:. Google Scholar
  2. Agency EM. EMA receives application for marketing authorisation for Lagevrio (molnupiravir) for treating patients with COVID 19. [Internet]. [cited 2021. . ;:. Google Scholar
  3. Furuta Y, Takahashi K, Fukuda Y, Kuno M, Kamiyama T, Kozaki K, et al. In vitro and in vivo activities of anti-influenza virus compound T-705. Antimicrob Agents Chemother. 2002;46(4):977-981. Available from: https://doi.org/10.1128/aac.46.4.977-981.2002. . ;:. PubMed Google Scholar
  4. Chen C, Huang J, Cheng Z, Wu J, Chen S, Zhang Y, et al. Favipiravir versus arbidol for COVID-19: a randomized clinical trial. MedRxiv. 2020. . ;:. Google Scholar
  5. Ivashchenko AA, Dmitriev KA, Vostokova NV, Azarova VN, Blinow AA, Egorova AN, et al. AVIFAVIR for Treatment of Patients With Moderate Coronavirus Disease 2019 (COVID-19): Interim Results of a Phase II/III Multicenter Randomized Clinical Trial. Clinical Infectious Diseases. 2020;73(3):531-534. . ;:. Google Scholar
  6. Doi Y, Hibino M, Hase R, Yamamoto M, Kasamatsu Y, Hirose M, et al. A prospective, randomized, open-label trial of early versus late favipiravir therapy in hospitalized patients with COVID-19. Antimicrobial Agents and Chemotherapy. 2020;64(12):e01897-01820. . ;:. Google Scholar
  7. Agrawal U, Raju R, Udwadia ZF. Favipiravir: A new and emerging antiviral option in COVID-19. Medical Journal Armed Forces India. 2020;76(4):370-376. . ;:. Google Scholar
  8. Bộ Y tế: Thuốc kháng virus Favipiravir được dùng điều trị bệnh nhân COVID-19 nhẹ và trung bình trong 5-7 ngày. [Internet]. Bộ Y tế. 2021 Dec [cited 2021 Dec 31]. . ;:. Google Scholar
  9. Tiêu chuẩn Việt Nam. Yêu cầu chung về năng lực của nhà sản xuất mẫu chuẩn TCVN ISO 17034:20172017. . ;:. Google Scholar
  10. Standardization IOf. Statistical methods for use in proficiency testing by interlaboratory comparison. ISO 13528:20152015. . ;:. Google Scholar


Article Details

Issue: Vol 3 No 1 (2022)
Page No.: 393-402
Published: Aug 13, 2022
Section: Original research
DOI: https://doi.org/10.32508/stdjhs.v3i1.502

 Copyright Info

Creative Commons License

Copyright: The Authors. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License CC-BY 4.0., which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

 How to Cite
Duong, T., Nam, T., Phuong, M., Nguyen, H., Thang, P., & Tran, V. H. (2022). The establishment of Chemical Reference Substances for Molnupiravir and Favipiravir. VNUHCM Journal of Health Sciences, 3(1), 393-402. https://doi.org/https://doi.org/10.32508/stdjhs.v3i1.502

 Cited by



Article level Metrics by Paperbuzz/Impactstory
Article level Metrics by Altmetrics

 Article Statistics
HTML = 113 times
PDF   = 37 times
XML   = 0 times
Total   = 37 times