SCIENCE AND TECHNOLOGY DEVELOPMENT JOURNAL - HEALTH SCIENCES

An official journal of Viet Nam National University Ho Chi Minh City, Viet Nam

A subjournal of Science and Technology Development Journal since 2020

Skip to main content Skip to main navigation menu Skip to site footer

 Original research

HTML

269

Total

97

Share

Using sodium dithionite as a reducing agent in the synthesis of propacetamol hydrochroride from phenol






 Open Access

Downloads

Download data is not yet available.

Abstract

Propacetamol, a prodrug form of paracetamol, is used in injections for fast and effective pain relief. Propacetamol is water soluble and is used in postoperative care as well as intravenous administration in case the patients cannot take oral or rectal paracetamol. Studies on propacetamol synthesis at laboratory scale as well as industrial scale with safe, simple and economic procedures are crucial. In this study, we synthesized propacetamol from phenol as the starting material. In the first step, phenol was converted to p-nitrosophenol through a nitrosation process. This nitrosation reaction yielded the optimal result as the reaction selectively occured, the product was not plasticized. Next, p-nitrosophenol was reduced to p-aminophenol in the presence of sodium dithionite as the reducing agent. The reaction produced p-aminophenol at a yield of 89,6% with high selectivity and less impurity. After that, paracetamol was obtained through acetylation of p-aminophenol. Ochloroacetylation of paracetamol was performed by using the amount of diethylamine reduced by 2,5 times compared to previous studies to form 4-acetamidophenyl-2-chloroacetate in 85,5% yield. This intermediate was then alkylated to form propacetamol base, followed by treatment with HCl solution in acetone at low temperature to obtain propacetamol hydrochloride in 32,5% yield. The study has shown that propacetamol hydrochloride was successfully achieved with high efficiency and safety from phenol as the starting compound.

Mở đầu

Propacetamol là dạng tiền chất của paracetamol được hình thành từ phản ứng este hóa paracetamol và acid carboxylic diethylglycin 1 . Propacetamol dễ tan trong nước hơn và được sử dụng trong chăm sóc hậu phẫu cũng như truyền qua đường tĩnh mạch trong trường hợp bệnh nhân không thể dùng paracetamol qua đường uống hoặc đường trực tràng và chống chỉ định dùng thuốc chống viêm không steroid (NSAID) 2 . Quy trình phổ biến nhất để tổng hợp propacetamol là đi trực tiếp từ paracetamol và diethylamin, sau đó dung dịch acid hydrocloric được thêm vào để chuyển hoá propacetamol thành propacetamol hydroclorid 3 . Zhang cùng cộng sự (2012) đã sử dụng xúc tác là kali carbonat trong thực hiện phản ứng acyl hóa ở nhiệt độ thích hợp để tổng hợp propacetamol hydroclorid với hiệu suất cao và hạn chế sản phẩm phụ 4 . Sau đó, Zhang và cộng sự (2016) đã phát hiện ra rằng việc tinh chế propacetamol base trước khi tạo muối với acid hydrocloric không những giúp hạn chế tạp chất mà còn giúp tăng hiệu suất phản ứng lên 60-70% so với 50-60% như trước đây 5 . Murie VE và cộng sự (2016) đã sử dụng sự gia nhiệt của vi sóng để hỗ trợ quá trình chuyển hoá 4-acetamidophenyl-2-cloroacetat thành propacetamol hydroclorid với hiệu suất lên đến 98% cùng với các ưu điểm như tiết kiệm dung môi, thời gian phản ứng ngắn và không cần xúc tác 6 .

Trong nghiên cứu này, tổng hợp propacetamol đi từ nguyên liệu đầu là phenol. Bước đầu tiên, phenol được chuyển hoá thành p -nitrosophenol thông qua phản ứng nitroso hóa phenol theo Liebermann. Tiếp theo, p -nitrosophenol được khử hoá thành p -aminophenol với tác nhân khử khoá natri dithionit trong môi trường kiềm pH 12. Sau cùng acetyl hóa p -aminophenol thành paracetamol với tác nhân anhydrid acetic. Paracetamol sẽ được o -cloroacetyl hóa để tạo thành 4-acetamidophenyl-2-cloroacetat (PAPC), sản phẩm trung gian này được N -alkyl hoá để tạo thành propacetamol base và tiếp tục trải qua quá trình tạo muối để tạo thành propacetamol hydroclorid.

Phương pháp nghiên cứu, hóa chất, trang thiết bị

Hóa chất, thiết bị

Hóa chất

Phenol (Xilong Scientific), Acid ulfuric (Xilong Scientific), Natri nitrit (Guangdong Guanghua Sci-Tech Co., Ltd), Natri hydroxyd (Guangdong Guanghua Sci-Tech Co., Ltd), Natri dithionit (Xilong Scientific), Anhydrid acetic (Scharlab, Spain), Pyridin (Prolabo, France), Cloroacetyl clorid (Aladdin Industrial Corporation), Aceton (Xilong Scientific), Methanol (Xilong Scientific), Ethanol (Xilong Scientific), Cloroform (VN-CHEMSOL Co., Ltd), Acid hydrocloric (V.S.Chemhouse, Thailand) , Dicloromethan (VN-Chemsol Co., Ltd).

Thiết bị

Thiết bị: Máy khuấy từ (Faithful, Trung Quốc), Máy cô quay chân không Stuart RE300 (Anh), Cân phân tích ABS220-4N (Kern, Philippine), Máy đo nhiệt độ nóng chảy (Mettler Toledo, Thụy Sỹ), Máy LC/ MS (Shimadzu, Nhật), Máy NMR 400 MHz (AvanceNEO Bruker, Thụy Sỹ).

Phương pháp

Nguyên liệu đầu phenol 1 được nitroso hóa thành p -nitrosophenol 2 , tiếp đến bị khử hoá bởi natri dithionit tạo p -amino phenol 3 . Lượng p -amino phenol này được acetyl hóa thành paracetamol 4 . Sản phẩm thu được cho phản ứng với o -cloroacethyl tạo 4-acetamidophenyl-2-cloroacetat 5 . Sau đó, phản ứng N -alkyl được thực hiện nhằm chuyển hoá 5 thành propacetamol base 6 . Sản phẩm propacetamol hydroclorid 7 thu được thông qua tạo muối với acid hydrocloric.

Sơ đồ tổng hợp propacetamol hydrocloric được mô tả trong Figure 1 .

Figure 1 . Sơ đồ quy trình tổng hợp propacetamol hydroclorid. 1 Phenol, 2 Nitrosophenol, 3 p -aminophenol, 4 N -(4-hydroxyphenyl) acetamid, 5 p -acetamidophenyl cloroacetat, 6 Propacetamol base, 7 Propacetamol hydroclorid.

Kết quả và thảo luận

Kết quả

Tổng hợp N -(4-hydroxyphenyl) acetamid 4

Hòa tan 1 (50 mmol, 4,4 mL) cùng với natri nitrit (60 mmol, 4,20 g) vào erlen chứa nước cất (90 mL), sau đó làm lạnh hỗn hợp phản ứng đến 0-5 o C. Nhỏ hỗn hợp từ từ cho đến hết vào erlen 250 mL chứa acid sulfuric (20%, 20 mL), duy trì nhiệt độ phản ứng ở 0-5 o C trong 30 phút, thu được hỗn hợp chứa 2 . Kiểm tra phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi cloroform/methanol (9:1), sản phẩm có Rf = 0,20. Sau khi phản ứng kết thúc, trung hoà hỗn hợp phản ứng bằng natri hydroxyd (40%, 25 mL). Thêm natri dithionit (230 mmol, 40,00 g) vào hỗn hợp sau trung hoà. Tiếp tục khuấy hỗn hợp trong 10 phút ở 45 o C, thu hỗn hợp chứa 3 . Kiểm tra phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi cloroform/methanol (8:2), sản phẩm có Rf = 0,51. Làm lạnh hỗn hợp chứa 3 đến 0-5 o C, lọc thu kết tủa 3 (3,90 g).

Hòa tan tủa 3 (3,90 g) trong bình cầu chứa anhydrid acetic (850 mmol, 8 mL) và nước cất (80 mL), khuấy đều trong 15 phút. Kiểm tra phản ứng kết thúc bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi n -hexan/ethyl acetat (2,5:1,5), sản phẩm có Rf = 0,48. Sau đó, làm lạnh đến 5 o C để kết tinh và thu được sản phẩm 4 (2,97 g) có hiệu suất phản ứng là 39,73%. Đun nóng 4 (2,97 g) cùng với than hoạt (1,00 g) và nước cất (15 mL) trong 15 phút. Lọc nóng và để đến kết tinh, thu được chất 4 (2,38 g), hiệu suất tinh chế 85%; nhiệt nóng chảy 168-169 o C; ESI-MS (m/z): 152,07([M+H] + ); MW = 151,17; CTPT: C 8 H 9 NO 2 ; 1 H-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ -1,98 (s, 3H); 9,68 (s, 1H); 9,17 (s, 1H); 6,65-6,69 (m, 2H); 7,32-7,36 (m, 2H). 13 C-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ (ppm) 168,0; 153,6; 115,4; 121,2; 131,5; 121,5; 115,4; 24.2.

Kết quả so sánh phổ NMR của paracetamol tổng hợp với phổ từ tài liệu tham khảo được trình bày trong Table 1 .

Table 1 So sánh dữ liệu phổ NMR của paracetamol tổng hợp với phổ của tài liệu tham khảo

Tổng hợp p-acetamidophenyl cloroacetat 5

Cho từ từ cloroacetyl clorid (38 mmol, 3 mL) vào bình cầu chứa chất 4 (15 mmol, 2,40 g), pyridin (30 mmol, 3 mL) và aceton (30 mL), khuấy đều ở 0-5 o C trong 45 phút. Kiểm tra phản ứng kết thúc bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi cloroform/methanol (8:2), sản phẩm có Rf = 0,75. Sau khi phản ứng kết thúc, thêm nước cất vào đến tủa hoàn toàn. Lọc, rửa sạch, sấy khô và thu được 5 (2,90 g) là chất rắn, màu trắng, bông xốp, hiệu suất phản ứng đạt 85,5%; nhiệt độ nóng chảy 183-185 o C; ESI-MS (m/z): 248,96 ([M+Na] + ); MW = 227,64; CTPT: C 10 H 10 ClNO 3 ; 1 H NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ (ppm) 10,04 (s, 1H), 2,06 (s, 3H), 4,67 (s, 2H), 7,10 (d, 2H, J = 9 Hz), 7,36 (d, 2H, J = 9 Hz). 13 C-NMR (DMSO- d 6 , 400 MHz): δ (ppm) 167,0; 41,8; 145,8; 122,1, 120,4; 137,8; 120,4; 122,1; 168,8; 24,9.

Kết quả so sánh phổ NMR của 4-acetamidophenyl-2-chloroacetat tổng hợp với phổ từ tài liệu tham khảo được trình bày trong Table 2 .

Table 2 So sánh dữ liệu phổ NMR của 4-acetamidophenyl-2-chloroacetat (PAPC) tổng hợp với phổ của tài liệu tham khảo

Tổng hợp propacetamol hydroclorid 7

Cho từ từ diethylamin (1,5 mL) vào bình cầu chứa chất 5 (10 mmol, 1,13 g), aceton (20 mL) và kali iodid (0,30 g), khuấy hỗn hợp ở nhiệt độ 40-50 o C trong 45 phút. Kiểm tra kết thúc phản ứng bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi cloroform/methanol (8:2), sản phẩm có Rf = 0,43. Cất dung dịch trong máy cô quay để loại aceton và diethylamin dư, thu được 6 ở dạng dầu màu nâu đỏ.

Thêm từ từ vào bình cầu chứa 6 và aceton (15 mL) hỗn hợp dung dịch acid hydrocloric đặc và aceton theo tỉ lệ 1:1 (v/v) đến pH 3. Khuấy hỗn hợp trong 30 phút. Kiểm tra phản ứng kết thúc bằng sắc ký lớp mỏng với hệ dung môi dicloromethan/methanol (20:1), sản phẩm Rf = 0,43. Sau đó lọc hút chân không thu tủa. Rửa tủa bằng aceton lạnh và sấy ở 60 o C trong 3 giờ. Thu được chất 7 (0,49 g), hiệu suất phản ứng đạt 32,5%. Hòa tan 7 (5 mmol, 1,50 g) thô trong bình cầu chứa ethanol tuyệt đối (15 mL) và than hoạt (0,20 g), đun nóng nhẹ đến tan trong 30 phút. Lọc nóng thu dịch lọc. Sau đó được làm lạnh xuống 10 o C trong 2 giờ. Lọc tủa, rửa lại bằng ethanol lạnh thu được propacetamol hydroclorid (1,32 g). Sản phẩm được kiểm tra độ tinh khiết bằng sắc kí lớp mỏng với hệ dung môi dicloromethan/methanol (20:1), có Rf = 0,43, hiệu suất tinh chế đạt 88%; nhiệt nóng chảy 225-226 o C; (ESI-MS (m/z): [M+H] + = 265,15; MW = 264,32; CTPT: C 14 H 20 N 2 O 3 ; 1 H-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm)-3,36 (q, 4H, J = 9.1 Hz); 1,31 (t, 6H, J = 9.1 Hz); 2,07 (s, 3H); 4,38 (s, 2H); 7,16 (d, 2H, J = 10 Hz); 7,44 (d, 2H, J = 10 Hz). 13 C-NMR (D 2 O, 400 MHz): δ (ppm) 166,4; 52,5; 146,1; 123,1; 121,7; 135,7; 121,7; 123,1; 172,9; 22,8.

Kết quả so sánh phổ NMR của propacetamol tổng hợp với phổ từ tài liệu tham khảo được trình bày trong Table 3 .

Table 3 So sánh dữ liệu phổ NMR của propacetamol tổng hợp với phổ của tài liệu tham khảo

Thảo luận

Tổng hợp N-(4-hydroxyphenyl) acetamid 4

Theo nghiên cứu của Delore L Kouba và cộng sự 8 , đối với phản ứng nitroso hoá phenol, acid sulfuric được nhỏ từ từ vào hỗn hợp gồm phenol, natri nitrit với tỉ lệ phenol:natri nitrit:acid sulfuric (1: 1,2: 1,2), trong đó acid sulfuric vừa là chất tham gia phản ứng đồng thời là tác nhân bảo vệ nitrosophenol không bị nhưạ hóa. Trong nghiên cứu này, thao tác được thay đổi để tối ưu hơn lượng acid sulfuric, cụ thể hỗn hợp phenol và natri nitrit nhỏ vào dung dịch acid sulfuric với tỉ lệ mới là 1: 1,2: 0,8. Quan sát thấy phản ứng chọn lọc, không bị nhựa hóa, trong khi hiệu suất phản ứng không đổi (85%).

Đối với phản ứng khử nitrosophenol, đã có nhiều nghiên cứu trước đây khảo sát trên nhiều tác nhân khử khác nhau, điển hình như K. Abiraj và cộng sự đã dùng kẽm trong amonium clorid 9 . Tuy nhiên phản ứng này cho hiệu suất khử hoá không cao, phản ứng không hoàn toàn và hình thành sản phẩm phụ. Manisha J. Vaidya dùng sắt trong dung dịch acid hydrocloric 10 , tương tự, tác nhân khử này cho hiệu suất trung bình, xuất hiện rất nhiều tạp chất. David T. Macpherson và cộng sự dùng natri borohydrid trong môi trường nước 11 và phương pháp này cho kết quả rất hạn chế. Vì vậy, nghiên cứu này sử dụng natri dithionit, vốn được biết tới như chất tẩy trắng đường, một tác nhân khử rẻ và an toàn cho phản ứng khử p -nitrosophenol. Trước đây, Vakhid A.Mamedov và cộng sự đã sử dụng natri dithionit để khử o -nitrobenzal acetophenon oxyd tạo 3-hydroxyquinolin 12 , tuy nhiên, việc ứng dụng natri dithionit trong tổng hợp paracetamol vẫn chưa được nghiên cứu. Với tác nhân này hiệu suất phản ứng khử nitrosophenol đạt 89,6%, phản ứng chọn lọc và ít tạp chất. Trong phản ứng này, natri hydroxyd đóng vai trò là môi trường để hòa tan p -nitrosophenol. Nhóm nghiên cứu đồng thời khảo sát các yếu tố ảnh hưởng ảnh hưởng đến tốc độ phản ứng khử p -nitrosophenol như tỉ lệ mol phản ứng, nhiệt độ và thời gian phản ứng thể hiện ở Table 4 .

Table 4 Khảo sát điều kiện phản ứng

Từ bảng trên có thể thấy phản ứng khử p -nitrosophenol với tác nhân khử natri dithionit xảy ra tối ưu với tỷ lệ phản ứng p -nitrosophenol: natri dithionit (1: 4) ở nhiệt độ 45 o C trong thời gian phản ứng là 10 phút.

Sản phẩm paracetamol sau quá trình điều chế đã đạt tiêu chuẩn kiểm nghiệm một số chỉ tiêu theo tiêu chuẩn dược điển Việt Nam V. Cụ thể, dữ liệu IR (KBr), v max (cm -1 ): 3329,26 (NH amid ), 3158,86 (OH phenol ) và phổ 1 H-NMR và 13 C-NMR phù hợp với cấu trúc paracetamol ( Table 1 ), điểm chảy 168-169 o C; định lượng trong khoảng 98-102%; tạp chất như p -aminophenol, p -nitrophenol, kim loại nặng ở mức cho phép. Việc sử dụng nguyên liệu paracetamol đạt tiêu chuẩn theo dược điển Việt Nam V giúp cho việc thực hiện phản ứng dễ dàng, giảm tạp chất trong quá trình điều chế. Việc đảm bảo đạt tiêu chuẩn cũng là tiền đề quan trọng để xây dựng tiêu chuẩn cơ sở cho propacetamol hydroclorid.

Tổng hợp p-acetamidophenyl cloroacetat 5

Đối với phản ứng o -cloroacethyl hóa, p -acetamidophenyl cloroacetat đã được tổng hợp từ paracetamol sử dụng tác nhân phản ứng là cloroacetyl clorid dựa trên nghiên cứu của L. W. Dittert 13 kết hợp với xúc tác là pyridin theo nghiên cứu của Lei M. (2009) 14 đạt hiệu suất cao (85,5 %), với độ tính khiết cao (99%). Dựa vào các nghiên cứu của Jean-Claude Cognacq 15 , Trương Phương 16 , và Nguyễn Văn Giang 3 , lượng diethylamin đã được điều chỉnh giảm xuống 2,5 lần khi thực hiện phản ứng N -alkyl hóa p -acetamidophenyl cloroacetat tạo propacetamol base, phản ứng đạt hiệu suất 50%. Sản phẩm tổng hợp có phổ 1 H-NMR và 13 C-NMR đúng với phổ tham khảo ( Table 2 ).

Tổng hợp propacetamol hydroclorid 7

Ở bước cuối cùng tạo muối propacetamol hydroclorid, hiệu suất của phản ứng đạt 65%. Kết quả này gần với nghiên cứu của Nguyễn Văn Giang 3 (69,6%). Quá trình tạo muối được thực hiện theo Wu Xiaoming 17 , việc pha loãng acid hydrocloric trong aceton và giữ phản ứng ở nhiệt độ thấp cho thấy hiệu quả đối với việc tạo muối, cũng như hạn chế sự thủy phân của sản phẩm. Kết quả so sánh phổ 1 H-NMR và 13 C-NMR của sản phẩm tổng hợp được với phổ tham khảo là chính xác ( Table 3 ).

Kết luận

Nghiên cứu đã tổng hợp thành công propacetamol hydroclorid đi từ nguyên liệu đầu là phenol, trong đó natri dithionit được sử dụng như tác nhân khử hóa thay thế trong phản ứng chuyển hoá nitrosophenol thành p -aminophenol. Với tác nhân này, phản ứng khử có tính chọn lọc cao, hạn chế lượng tạp chất và vẫn đảm bảo được hiệu suất so với các nghiên cứu trước đây (89,6%). Ngoài ra, các phản ứng nitroso hóa, acetyl hóa và o -cloroacetyl hóa cho hiệu suất tương đồng với các nghiên cứu trước đây.

Bên cạnh đó, cho đến nay Dược điển Việt Nam chưa có tiêu chuẩn chất lượng cho propacetamol hydroclorid. Chúng tôi kiến nghị xây dựng một tiêu chuẩn chất lượng cho hợp chất này ở nghiên cứu tiếp theo.

Lời cám ơn

Nghiên cứu này được tài trợ bởi Đại học Quốc gia Thành phố Hồ Chí Minh trong khuôn khổ đề tài mã số C2019-44-07.

Xung đột lợi ích

Nhóm tác giả cam kết rằng không có xung đột lợi ích khi thực hiện nghiên cứu này.

Đóng góp của các tác giả

Tất cả các tác giả đều đóng góp vào việc thiết kế thí nghiệm, tiến hành thí nghiệm, tổng hợp, xử lí số liệu. Tất cả các tác giả đều tham gia vào việc giải thích số liệu, chỉnh sửa, hoàn thiện bản thảo.

References

  1. Binhas M, Decailliot F, Rezaiguia-Delclaux S, Suen P, Dumerat M, Francois V, et al. Comparative effect of intraoperative propacetamol versus placebo on morphine consumption after elective reduction mammoplasty under remifentanil-based anesthesia: a randomized control trial [ISRCTN71723173]. BMC Anesthesiology. . 2004;4(1):6. Google Scholar
  2. Moller PL, Sindet-Pedersen S, Petersen CT, Juhl GI, Dillenschneider A, Skoglund LA. Onset of acetaminophen analgesia: comparison of oral and intravenous routes after third molar surgery. British Journal of Anaesthesia. 2005;94(5):642-648. . ;:. PubMed Google Scholar
  3. Giang Nguyễn Văn. Nghiên cứu cải tiến quy trình tổng hợp propacetamol từ paracetamol. Tạp chí Dược học. . 2014;459:48-53. Google Scholar
  4. Yang Zhang Zu. Preparation method of propacetamol hydrochloride. China patent CN102786431A. . 2012;:. Google Scholar
  5. Yang Zhang Zu, Qin Li Bao, Song Wang Jin, Hui Yang Jin. A kind of Propacetamol Hydrochloride preparation technology of improvement. China patent CN105218390A. . 2016;:. Google Scholar
  6. Murie VE, Marques LMM, Souza GEP, Oliveira ARM, Lopes NP, Clososki GC. Acetaminophen Prodrug: Microwave-Assisted Synthesis and in vitro Metabolism Evaluation by Mass Spectrometry. Journal of the Brazilian Chemical Society. . 2016;27:1121-1128. Google Scholar
  7. Dias Catarina. Synthesis of paracetamol by acetylation. In: Carlos A M Afonso NRC, Dulce Pereira Simão, Alexandre F Trindade, Jaime A S Coelho, Bin Tan, Robert Franzén, editors. Comprehensive Organic Chemistry Experiments for the Laboratory Classroom [Internet]. United Kingdom: ROYAL SOCIETY OF CHEMISTRY; [cited 2020 Nov 18]. . 2016;:. Google Scholar
  8. Delore L, et al. Process for the manufacture of p-nitrosophenol. United States patent 3,320,324. . 1967;:. Google Scholar
  9. Abiraj K, Gowda DC. Zinc/Ammonium Formate: A New Facile System for the Rapid and Selective Reduction of Oximes to Amines. Journal of Chemical Research. . 2003;2003(6):332-334. Google Scholar
  10. Vaidya MJ. Catalysis and Kinetics of Hydrogenation of Nitrobenzene to p-Aminophenol. . 2002;:. Google Scholar
  11. Macpherson DT, Rami HK. Functions Bearing Two Oxygens, R12C(OR2)2. In: Katritzky AR, Meth-Cohn O, Rees CW, editors. Comprehensive Organic Functional Group Transformations [Internet]. Oxford: Elsevier Science; [cited 2019 Nov 16]. Chapter 4.04. . 1995;:. Google Scholar
  12. Mamedov VA, Mamedova VL, Syakaev VV, Korshin DE, Khikmatova GnZ, Mironova EV, et al. Simple synthesis of 3-hydroxyquinolines via Na2S2O4-mediated reductive cyclization of (2-(2-nitrophenyl)oxiran-1-yl)(aryl)methanones (o-nitrobenzalacetophenone oxides). Tetrahedron. . 2017;73(34):5082-5090. Google Scholar
  13. Dittert LW, Caldwell HC, Adams HJ, Irwin GM, Swintosky JV. Acetaminophen prodrugs I. Synthesis, physicochemical properties, and analgesic activity. Journal of Pharmaceutical Sciences. . 1968;57(5):774-780. Google Scholar
  14. Miao L. Synthesis of Amphibian Alkaloids and Development of Acetaminophen Analogues. . 2009;:. Google Scholar
  15. Cognacq J-C, inventor. Societe Anonymedite: HEXACHME, assignee. P-acetamido phenyl diethyl amino acetate. United States patent 4,127,671. . 1978;:. Google Scholar
  16. Phương Trương, Vân Huỳnh Thị Hải, Hoàng Trịnh Mỹ. Nghiên cứu điều chế một số dẫn chất của paracetamol. Tạp chí Dược học. . 2009;9(401):50-55. Google Scholar
  17. Xiaoming W, inventor. Preparation of propacetamol hydrochloride. China patent CN101353314A. . 2007;:. Google Scholar


Author's Affiliation
Article Details

Issue: Vol 2 No 2 (2021): Under publishing
Page No.: 147-154
Published: Apr 30, 2021
Section: Original research
DOI: https://doi.org/10.32508/stdjhs.v2i2.459

 Copyright Info

Creative Commons License

Copyright: The Authors. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License CC-BY 4.0., which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

 How to Cite
Nguyen, H., Huan, L., Khanh, T., Lan, N., Phuc, N., Thien, N., Phuong, B., Diem, T., Ngan, T., Thang, P., Hung, T., Tri, L., & Nguyen, V. (2021). Using sodium dithionite as a reducing agent in the synthesis of propacetamol hydrochroride from phenol. Science & Technology Development Journal - Health Sciences, 2(2), 147-154. https://doi.org/https://doi.org/10.32508/stdjhs.v2i2.459

 Cited by



Article level Metrics by Paperbuzz/Impactstory
Article level Metrics by Altmetrics

 Article Statistics
HTML = 269 times
Download PDF   = 97 times
View Article   = 0 times
Total   = 97 times