Science and Technology Development Journal: Health Sciences

An official journal of School of Medicine, Viet Nam National University Ho Chi Minh City, Viet Nam

Skip to main content Skip to main navigation menu Skip to site footer

 Original research

HTML

1827

Total

308

Share

High expression of DIMT1 correlates with poor prognosis and high risk of bone metastasis in breast cancer patients






 Open Access

Downloads

Download data is not yet available.

Abstract

Background: Breast cancer often metastasizes to the bone that is the big reservoir of available tissue contained within the human skeleton and the environmental conditions surrounding it. Once cancer cells have metastasized to bone, they are generally incurable and have devastating effects on patients. However, the underlying molecular mechanisms of cancer metastasis to bone are poorly understood. It is still not clear why some patients metastasize, others do not, and not all metastatic patients progress bone metastasis. So, there is a clinical need to investigate the biomarkers that could accurately identify early prognostic prediction for patients with bone metastasis. Methods: Clinical information and gene expression profiles from breast cancer patients were retrieved from GEO, including GSE2034 (n=286) and GSE2603 (n=82). Chi-square, Kaplan-Meier curves, and log-rank tests were performed in the R environment to evaluate the prognostic value of DIMT1. All statistical analyses were considered significant if a value of less than 0.05. Results: We found that breast cancer patients with high expression levels of DIMT1 had poor bone metastasis-free survival outcomes and suggested DIMT1 as an independent predictor of bone metastasis. Moreover, DIMT1 also helps to obtain greater insights into the heterogeneity of breast cancer patients with triple-negative. Conclusion: DIMT1 is a potential predictor in gaining insights into the heterogeneous landscape of bone metastatic. Moreover, by integrating into the molecular subtypes, DIMT1 can further subclassify patients into two risk groups, thereby enabling more informed therapeutic decisions and improved prognostics for breast cancer. Together, these findings indicate the general utility of DIMT1 as a biomarker in the age of personalized and precision medicine.

GIỚI THIỆU

Ung thÆ° vú là loại ung thÆ° phổ biến nhất và có tỉ lệ tá»­ vong cao nhất trong các loại ung thÆ° đối vá»›i phụ nữ trên toàn thế giá»›i. Ước tính có khoảng 276.480 phụ nữ được chẩn Ä‘oán mắc má»›i trong năm 2019 1 . Bệnh nhân ung thÆ° vú thÆ°á»ng không tá»­ vong bởi các khối u nguyên phát mà hầu hết các bệnh nhân chết bởi tế bào ung thÆ° di căn sang các cÆ¡ quan khác trong cÆ¡ thể 2 . XÆ°Æ¡ng là nÆ¡i thÆ°á»ng xuyên và nguy hiểm nhất mà tế bào ung thÆ° vú di căn phát triển trên bệnh nhân. Thá»±c tế có tá»›i 70% bệnh nhân ung thÆ° vú bị di căn vào xÆ°Æ¡ng 3 , 4 . Má»™t khi tế bào ung thÆ° đã di căn vào xÆ°Æ¡ng thì thÆ°á»ng không có liệu pháp chữa trị và nó thÆ°á»ng tàn phá bệnh nhân ghê gá»›m. Tại Mỹ, nÆ¡i mà khoa há»c và y tế phát triển bậc nhất thế giá»›i, hàng năm có khoảng 350.000 bệnh nhân tá»­ vong bởi ung thÆ° di căn vào xÆ°Æ¡ng 5 . Tuy nhiên, cÆ¡ chế phân tá»­ cÆ¡ bản của sá»± di căn của tế bào ung thÆ° vào xÆ°Æ¡ng vẫn chÆ°a được hiểu rõ. Äồng thá»i cÅ©ng chÆ°a rõ tại sao má»™t số bệnh nhân xuất hiện di căn trong khi má»™t số khác lại không có và không phải tất cả các bệnh nhân Ä‘á»u bị di căn vào xÆ°Æ¡ng. Do vậy, việc tìm ra các chỉ thị sinh há»c có thể chẩn Ä‘oán sá»›m bệnh nhân nào có nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng là má»™t nhu cầu cấp thiết trong lâm sàng.

Có má»™t vài liệu pháp trúng đích được phát triển để tối Æ°u hoá việc chữa trị và phòng ngừa sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng. Ví dụ, pamidronate, zoledronate và ibandronate nhắm vào osteoclasts thông qua việc ngăn cản sá»± huá»· tế bào xÆ°Æ¡ng 6 . Ngoài ra, kháng thể Ä‘Æ¡n dòng kháng ung thÆ° nhÆ° receptor activator NF-κB ligand (RANKL) hiện Ä‘ang được sá»­ dụng trong Ä‘iá»u trị lâm sàng cho các bệnh nhân di căn vào xÆ°Æ¡ng. RANKL làm giảm đáng kể các biến chứng và các cÆ¡n Ä‘au xÆ°Æ¡ng 7 , 8 . Các liệu pháp trúng đích khác cÅ©ng Ä‘ang được phát triển và Ä‘ang trong quá trình thá»­ nghiệm Ä‘iá»u trị di căn vào xÆ°Æ¡ng trong lâm sàng 9 , 10 . Tuy nhiên, hÆ¡n 50% bệnh nhân di căn vào xÆ°Æ¡ng vẫn phát triển sá»± tái phát di căn xÆ°Æ¡ng má»›i, biến chứng xÆ°Æ¡ng và bệnh vẫn tiến triển sau khi sá»­ dụng các liệu pháp này 11 . Vì thế, việc dá»± Ä‘oán bệnh nhân nào sẽ đáp ứng tốt vá»›i má»™t liệu pháp Ä‘iá»u trị nhất định và tìm ra những phân tá»­ đích má»›i để phát triển những liệu pháp má»›i để ngăn ngừa và Ä‘iá»u trị di căn xÆ°Æ¡ng là rất cần thiết.

Gene DIM1 dimethyladenosine transferase 1 homolog ( DIMT1 ) nằm trên nhiá»…m sắc thể 5q12.1 và mã hoá cho má»™t protein gồm 313 amino acid. DIMT1 có vai trò cấu trúc trong sá»± hình thành 18S rRNA và sinh tổng hợp protein. Äồng thá»i, nó cÅ©ng có chức năng xúc tác trong việc tổng hợp protein và Ä‘iá»u hoà sá»± dịch mã được chính xác 12 . Những nghiên cứu vá» gene này còn hạn chế, đặc biệt là vai trò của nó trong sá»± hình thành và phát triển của các loại ung thÆ°. Cho tá»›i nay chỉ có hai nghiên cứu chứng minh mối liên quan của gene này trong ung thÆ°. Nghiên cứu thứ nhất được thá»±c hiện trên bệnh Ä‘a u tuá»· (multiple myeloma) bởi Sho và cá»™ng sá»±. Há» kết luận rằng DIMT1 có vai trò nhÆ° má»™t oncogen tiá»m năng và biểu hiện của nó làm gia tăng sá»± tiến triển của bệnh Ä‘a u tuá»·. Äồng thá»i, há» cÅ©ng cho rằng DIMT1 là má»™t chỉ thị chẩn Ä‘oán và má»™t đích má»›i cho việc Ä‘iá»u trị tất cả các loại Ä‘a u tuá»· mặc dù là cÆ¡ chế chính xác của DIMT1 trong sá»± hình thành bệnh Ä‘a u tuá»· chÆ°a được chứng minh 13 . Nghiên cứu thứ hai được thá»±c hiện bởi Liu và cá»™ng sá»± trên ung thÆ° dạ dày. Há» phát hiện ra rằng DIMT1 biểu hiện cao ở các khối u ung thÆ° dạ dày và sá»± biểu hiện cao này thúc đẩy các khối u xâm lấn, di căn vào hạch lympho, và di căn sang các cÆ¡ quan khác. DIMT1 được cho là má»™t đích má»›i cho chẩn Ä‘oán và Ä‘iá»u trị bệnh ung thÆ° dạ dày 14 . Vai trò và mối liên quan giữa biểu hiện DIMT1 và sá»± phát triển của ung thÆ° vú cÅ©ng nhÆ° nguy cÆ¡ ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng vẫn chÆ°a được khám phá và là má»™t chủ Ä‘á» hấp dẫn cần được nghiên cứu.

Trong nghiên cứu này, chúng tôi tìm hiểu mối tÆ°Æ¡ng quan của gene DIMT1 vá»›i nguy cÆ¡ di căn vào di căn vào xÆ°Æ¡ng của bệnh nhân ung thÆ° vú. Chúng tôi phát hiện ra rằng ở những bệnh nhân ung thÆ° vú có mức Ä‘á»™ biểu hiện của gene DIMT1 cao thì có nguy cÆ¡ bị di căn và di căn vào xÆ°Æ¡ng cao hÆ¡n những bệnh nhân có biểu hiện gene này thấp hÆ¡n. Ngoài ra, khi kết hợp vá»›i các đặc Ä‘iểm lâm sàng khác, mức Ä‘á»™ biểu hiện của gene DIMT1 có thể phân loại bệnh nhân thành những nhóm nhá» hÆ¡n giúp việc cá nhân hoá trong Ä‘iá»u trị được tiến hành dá»… dàng hÆ¡n. Bên cạnh đó, chúng tôi cÅ©ng chứng minh được DIMT1 là má»™t chỉ thị tốt cho việc chẩn Ä‘oán và tiên lượng bệnh nhân ung vú có nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng.

VẬT LIỆU VÀ PHƯƠNG PHÃP

Thiết kế nghiên cứu

Nghiên cứu hồi cứu.

Các bệnh nhân và hồ sơ biểu hiện gene

Table 1 Mối quan hệ giữa mức Ä‘á»™ biểu hiện của gene DIMT1 trong các mô ung thÆ° vú và các đặc Ä‘iểm bệnh há»c lâm sàng khác

Hồ sÆ¡ biểu hiện gene và các thông tin lâm sàng của bệnh nhân ung thÆ° vú được tải vá» từ cÆ¡ sở dữ liệu National Center for Biotechnology Information Gene Expression Omnibus database (https://www.ncbi.nlm.nih.gov/geo/). Tiêu chí để chá»n lá»c dữ liệu cho nghiên cứu là dữ liệu phải chứa thông tin vá» thá»i gian di căn vào xÆ°Æ¡ng của bệnh nhân ung thÆ° vú. Dữ liệu sau khi tải vá» sẽ được đồng hoá và chuyển thành dạng log2. Hai nhóm dữ liệu đủ Ä‘iá»u kiện được chá»n nghiên cứu là GSE2034 15 và GSE2603 16 . Những bệnh nhân từ hai dữ liệu trên mà không có thông tin vá» Ä‘i căn vào xÆ°Æ¡ng cÅ©ng được loại bá». NhÆ° vậy tổng bệnh nhân được nghiên cứu là 386 bệnh nhân ( Table 1 ).

Biểu hiện gene DIMT1 và mối tương quan của gene DIMT1 với sự di căn và di căn vào xương trên bệnh nhân ung thư vú

Dữ liệu GSE2603 có 82 bệnh nhân và dữ liệu GSE2034 có 286 bệnh nhân. Các bệnh nhân được chia thành hai nhóm dựa vào mức độ biểu hiện mRNA của gene DIMT1 . Bệnh nhân được chia vào nhóm có biểu hiện cao (hay thấp) khi mức độ biểu hiện mRNA của gene DIMT1 của bệnh nhân đó cao hơn (hay thấp hơn) giá trị trung vị của mức độ biểu hiện mRNA DIMT1 trên tất cả các bệnh nhân của từng bộ dữ liệu. Sau đó, hai nhóm bệnh nhân này được dùng để phân tích sống còn bằng phương pháp Kaplan-Meier. Mô hình Cox proportional hazard regression đơn biến và kiểm nghiệm log-rank được dùng để đánh giá mối tương quan giữa sự biểu hiện của gene DIMT1 với sự di căn và di căn vào xương trên các bệnh nhân ung thư vú.

Mối tÆ°Æ¡ng quan của gene DIMT1 vá»›i các đặc Ä‘iểm bệnh há»c lâm sàng

ÄÆ°á»ng cong Kaplan-Meier được sá»­ dụng để phân tích tá»· lệ sống còn của hai nhóm bệnh nhân trên từng đặc Ä‘iểm bệnh há»c lâm sàng. Các phÆ°Æ¡ng pháp Chi-square và log-rank được sá»­ dụng để đánh giá nguy cÆ¡ di căn và nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng. Các yếu tố tiên lượng Ä‘á»™c lập liên quan đến sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng, thá»i gian di căn được phân tích bằng hồi quy tá»· lệ Cox Ä‘a biến để đánh giá các yếu tố tiên lượng Ä‘á»™c lập liên quan đến các yếu tố trên. Các đồng biến được phân tích bao gồm: tuổi, tình trạng ER, PR, và mức Ä‘á»™ biểu hiện của gene DIMT1 .

Phân tích sự tương tác và mối liên hệ của DIMT1 với các gene và protein khác

TÆ°Æ¡ng tác giữa gene DIMT1 và các gene khác được xây dá»±ng trên cÆ¡ sở dữ liệu GeneMANIA (https://genemania.org/) 17 . Các gene được tìm kiếm dá»±a trên dữ liệu liên kết chức năng bao gồm các tÆ°Æ¡ng tác di truyá»n và protein, các con Ä‘Æ°á»ng tín hiệu, sá»± đồng biểu hiện, vị trí biểu hiện và sá»± tÆ°Æ¡ng đồng vá» các domain protein. Các thông số phân tích được cài đặt theo mặc định.

Tương tác protein-protein được dự đoán dựa trên dữ liệu Search Tool for the Retrieval of Interacting Genes/Proteins (STRING) v10.0 (http://www.string-db.org/) 18 . Mối liên hệ giữa các protein được xây dựng dựa trên các chứng cứ thực nghiệm và đồng biểu hiện với độ tin cậy cao nhất.

Phương pháp xử lý thống kê

Biểu đồ Kaplan-Meier, kiểm nghiệm Chi bình phương và log-rank được thực hiện trong ngôn ngữ lập trình R (www.r-project.org) để đánh giá giá trị tiên lượng của DIMT1 . Trong tất cả các phân tích thống kê, giá trị p nhỠhơn 0,05 được coi là có ý nghĩa thống kê.

KẾT QUẢ

Biểu hiện gene DIMT1 cao liên quan tá»›i thá»i gian di căn và di căn vào xÆ°Æ¡ng ngắn hÆ¡n trên bệnh nhân ung thÆ° vú

Äể tìm hiểu biểu hiện của gene DIMT1 có liên quan tá»›i sá»± di căn và di căn vào xÆ°Æ¡ng hay không, phân tích sống còn bằng Kaplan Meier được sá»­ dụng trên bệnh nhân ung thÆ° vú đã được chia thành hai nhóm có biểu hiện gene DIMT1 cao và thấp. Kết quả được trình bài ở Figure 1 A cho thấy gene DIMT1 có quan hệ có ý nghÄ©a tá»›i sá»± di căn của bệnh nhân ung thÆ°. Bệnh nhân có biểu hiện gene DIMT1 cao hÆ¡n thì thá»i gian di căn ngắn hÆ¡n má»™t cách có ý nghÄ©a. Hazard ratio giữa nhóm bệnh nhân có biểu hiện gene DIMT1 cao so vá»›i nhóm bệnh nhân có biểu hiện gene DIMT1 thấp là 7,69. Có nghÄ©a là bệnh nhân có biểu hiện gene DIMT1 cao có nguy cÆ¡ di căn cao gấp 7,69 lần so vá»›i nhóm biểu hiện thấp. Ngoài ra, biểu hiện của gene DIMT1 cÅ©ng có mối liên quan có ý nghÄ©a tá»›i sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng của bệnh nhân ung thÆ° vú. Bệnh nhân có biểu hiện gene DIMT1 cao có thá»i gian di căn vào xÆ°Æ¡ng ngắn hÆ¡n và nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng cao hÆ¡n 16,70 lần trên dữ liệu GSE2603 ( Figure 1 B) và 1,70 lần trên dữ liệu GSE2034 ( Figure 1 C) so vá»›i nhóm biểu hiện thấp. Từ các kết quả trên cho thấy biểu hiện của gene DIMT1 có liên quan tá»›i thá»i gian và nguy cÆ¡ di căn nói chung và di căn vào xÆ°Æ¡ng nói riêng trên bệnh nhân ung thÆ° vú.

Figure 1 . Biểu hiện cao của gene DIMT1 liên quan tá»›i tiên lượng xấu trong di căn và di căn vào xÆ°Æ¡ng ở bệnh nhân ung thÆ° vú. (A) Ä‘Æ°á»ng cong Kaplan Meier của sá»± di căn ở hai nhóm bệnh nhân ung thÆ° vú dá»±a vào biểu hiện của DIMT1 trên dữ liệu GSE2603. (B) Ä‘Æ°á»ng cong Kaplan Meier của sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng ở hai nhóm bệnh nhân ung thÆ° vú dá»±a vào biểu hiện của DIMT1 trên dữ liệu GSE2603. (C) Ä‘Æ°á»ng cong Kaplan Meier của sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng ở nhóm hai bệnh nhân ung thÆ° vú dá»±a vào biểu hiện của DIMT1 trên dữ liệu GSE2034. Giá trị p được tính dá»±a vào kiển định log-rank.

Mối tÆ°Æ¡ng quan của gene DIMT1 vá»›i các đặc Ä‘iểm bệnh há»c lâm sàng

Kết quả phân tích ở Table 1 cho thấy biểu hiện của gene DIMT1 không có mối quan hệ có ý nghÄ©a vá»›i tình trạng các hormone ER, PR và HER2 trên bệnh nhân ( p >0,05). Tuổi có giá trị p nằm ở Ä‘Æ°á»ng biên có ý nghÄ©a ( p =0,049). Trong khi đó, gene DIMT1 có mối tÆ°Æ¡ng quan có ý nghÄ©a vá»›i sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng của bệnh nhân ung thÆ° vú ( p= 0,0005 và p =0,048 trên dữ liệu GSE2603 và GSE2034). Thêm vào đó, sá»± biểu hiện của gene DIMT1 có thể chia bệnh nhân thành những nhóm nhá» có ý nghÄ©a khi kết hợp vá»›i các đặc Ä‘iểm lâm sàng khác. NhÆ° trình bày ở Figure 2 , gene DIMT1 có thể phân bệnh nhân ER-, ER+, HER-, và PR-thành những nhóm có nguy cÆ¡ và thá»i gian di căn vào xÆ°Æ¡ng khác biệt có ý nghÄ©a. Tuy nhiên, gene này không phân tách thành công các bệnh nhân ở nhóm HER+ và PR+ ( Figure 2 D và Figure 2 F). Äiá»u đặc biệt là gene DIMT1 có thể chia bệnh nhân ba âm tính (triple negative) ( Figure 3 ) và các bệnh nhân ở những nhóm tuổi khác nhau ( Figure 4 ) thành hai nhóm có ý nghÄ©a. Äiá»u này có ý nghÄ©a quan trá»ng trong việc Ä‘iá»u trị ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng.

Figure 2 . Mối tÆ°Æ¡ng quan giữa biểu hiện của gene DIMT1 vá»›i các đặc Ä‘iểm bệnh há»c lâm sàng và sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng ở bệnh nhân ung thÆ° vú. ÄÆ°á»ng cong Kaplan Meier của sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng dá»±a vào biểu hiện của DIMT1 trên bệnh nhân ung thÆ° vú có ER- (A), ER+ (B), HER- (C), HER+ (D), PR- (E) và PR+ (F). Giá trị p được tính dá»±a vào kiển định log-rank.

Figure 3 . Mối tÆ°Æ¡ng quan giữa biểu hiện của gene DIMT1 ở các bệnh nhân ung thÆ° vú ba âm tính. ÄÆ°á»ng cong Kaplan Meier của sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng dá»±a vào biểu hiện của DIMT1 trên bệnh nhân ung thÆ° vú ba âm tính. Giá trị p được tính dá»±a vào kiển định log-rank.

Figure 4 . Mối tÆ°Æ¡ng quan giữa biểu hiện của gene DIMT1 trên các bệnh nhân ung thÆ° vú ở hai nhóm tuổi khác nhau. ÄÆ°á»ng cong Kaplan Meier của sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng dá»±a vào biểu hiện của DIMT1 trên bệnh nhân ung thÆ° vú ở hai nhóm tuổi lá»›n hÆ¡n (A) và nhá» hÆ¡n (B) trung vị tuổi của các bệnh nhân. Giá trị p được tính dá»±a vào kiển định log-rank.

Gene DIMT1 có vai trò là một chỉ thị chẩn đoán độc lập nguy cơ ung thư vú di căn vào xương

Äể xác định gene DIMT1 có phải là má»™t chỉ thị chẩn Ä‘oán Ä‘á»™c lập nguy cÆ¡ ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng hay không, chúng tôi tiến hành các phân tích hồi quy tá»· lệ Cox Ä‘a biến. Các đồng biến được phân tích bao gồm: tuổi, tình trạng ER, PR và mức Ä‘á»™ biểu hiện của gene DIMT1 được Ä‘Æ°a vào mô hình để đánh giá các yếu tố quan đến khả năng tiên lượng Ä‘á»™c lập của gene DIMT1 . Kết quả phân tích cho thấy các yếu tố tuổi, tình trạng ER và PR không có ý nghÄ©a thống kê trong mô hình hồi quy tá»· lệ Cox Ä‘a biến ( Figure 5 ). Trong khi mức Ä‘á»™ biểu hiện có giá trị p rất nhá» ( p =0,005) và sá»± khác biệt Hazard ratio rất cao (HR=0,047). Những kết quả này chứng tá» gene DIMT1 là má»™t chỉ thị sinh há»c Ä‘á»™c lập cho việc chẩn Ä‘oán nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng trên bệnh nhân ung thÆ° vú.

Figure 5 . Phân tích hồi quy rủi ro tá»· lệ cox Ä‘a biến của các thông tin lâm sàng và biểu biểu hiện gene DIMT1 . Reference là nhóm được chá»n để đối chiếu. N là số bệnh nhân trong từng nhóm. Giá trị hazard ratio trong ngoặc là giá trị trong ngưỡng 95%.

Tương tác và quan hệ của DIMT1 với các gene và protein khác

Tương tác và quan hệ của DIMT1 với các gene và protein khác được trình bày ở Figure 6 . VỠmặt gene, gene DIMT1 có mối quan hệ với 20 gene khác. Trong đó, các gene BYSL, TFB1M, TFB2M, PNO1 và BRIX1 có mối tương tác gần ( Figure 6 A). VỠmặt tương tác protein, DIMT1 có tương tác với 10 protein khác, bao gồm BYSL, BRIX1, NIFK, DDX52, GRWD1, DDX55, NIP7, KRR1, TSR1 và PNO1 ( Figure 6 B).

Figure 6 . Tương tác của DIMT1 với các gene và protein khác. (A) Tương tác của DIMT1 với các gene khác được thực hiện trên cơ sở dữ liệu GeneMania. (B) Tương tác của DIMT1 với các protein khác được thực hiện trên cơ sở dữ liệu String.

THẢO LUẬN

Trong nghiên cứu này chúng tôi đã chứng minh gene DIMT1 có mối quan hệ có ý nghÄ©a vá»›i nguy cÆ¡ và thá»i gian di căn vào xÆ°Æ¡ng ở bệnh nhân ung thÆ° vú và gene DIMT1 là má»™t chỉ thị tiá»m năng trong việc chẩn Ä‘oán và tiên lượng ung thÆ° di căn vào xÆ°Æ¡ng. Äiá»u này nói lên sá»± hữu dụng của DIMT1 trong thá»i đại ý há»c chính xác. Äồng thá»i, gene này cÅ©ng có thể là má»™t đích má»›i cho việc phát triển thuốc, phÆ°Æ¡ng pháp trị liệu và ngăn ngừa quá trình di căn vào xÆ°Æ¡ng của bệnh nhân ung thÆ° vú.

Di căn vào xÆ°Æ¡ng đã được chứng minh là có tỉ lệ cao nhất trong những năm đầu tiên sau khi bệnh nhân được chẩn Ä‘oán bị ung thÆ° vú 19 . Äiá»u đó chứng tá» việc chẩn Ä‘oán sá»›m nguy cÆ¡ ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng có ý nghÄ©a quan trá»ng. Các chỉ thị chẩn Ä‘oán hiện nay nhÆ° sá»± di căn vào hạch lypho, kích thÆ°á»›c khối u nguyên phát, giai Ä‘oạn và thụ thể estrogen dá»± Ä‘oán kém nguy cÆ¡ di căn của từng bệnh nhân 2 . Do đó, nhiá»u phụ nữ đã bị Ä‘iá»u trị mặc dù há» không có nguy cÆ¡ di căn vì rằng chỉ 40% bệnh nhân tái phát và chết bởi ung thÆ° vú di căn trong khi hÆ¡n 80% trong số hỠđược hoá trị 2 . Biểu hiện gene có thể là công cụ chẩn Ä‘oán chính xác nguy cÆ¡ di căn của từng bệnh nhân 2 , 4 , 20 , 21 . Thêm vào đó, khả năng di căn của tế bào ung thÆ° vú là má»™t đặc tính di truyá»n 22 , 23 và các khối ung nguyên khởi chứa hồ sÆ¡ biểu hiện gene tÆ°Æ¡ng tá»± nhÆ° các tế bào di căn 23 , 24 . NhÆ° vậy, có thể sá»­ dụng hồ sÆ¡ biểu hiện gene của tế bào khối u nguyên phát để tìm kiếm các chỉ thị và dùng nó để chẩn Ä‘oán và tiên lượng sá»›m sá»± di căn.

Cho tá»›i nay, đã có nhiá»u nghiên cứu vá» vai trò của các gene khác nhau tá»›i ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng và việc sá»­ dụng nó nhÆ° má»™t chỉ thị để chẩn Ä‘oán di căn. Ví dụ nhÆ° MMP1 và HMGA1 được chỉ ra là ở mức biểu hiện cao chúng thúc đầy các tế bào ung thÆ° xâm lấn và di căn, đồng thá»i thúc đẩy nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng ở bệnh nhân ung thÆ° vú 20 , 25 , 26 . HMGA2 có vai trò nhÆ° má»™t yếu tố Ä‘iá»u khiển sá»± di căn trong ung thÆ° vú 27 . Biểu hiện cao của LCN2 trong ung thÆ° vú làm gia tăng sá»± xâm lấn và di căn của tế bào ung thÆ° vú 28 . Nhiá»u gene nhÆ° MMP1, HMGA2, và LCN2 được Ä‘á» xuất nhÆ° những đích tiá»n năng để phát triển liệu pháp phòng ngừa ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng 25 , 27 , 28 . Ngoài ra, MMP1 được cho là má»™t chỉ thị sinh há»c hứa hẹn cho việc dá»± Ä‘oán liệu pháp của sá»± di căn vào xÆ°Æ¡ng 25 . Mặc dù vậy, cho tá»›i giá» chÆ°a có chỉ thị nào được Ä‘Æ°a vào ứng dụng trong thá»±c hành lâm sàng chẩn Ä‘oán nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng. Và rằng, ung thÆ° có sá»± Ä‘a hình rất cao, có nghÄ©a là cùng má»™t loại ung thÆ° nhÆ°ng những bệnh nhân khác nhau có thể có nguy cÆ¡ tái phát, di căn và đáp ứng Ä‘iá»u trị khác nhau nên việc tìm ra chỉ thị có thể chia bệnh nhân thành từng nhóm nhá» có những đặc trÆ°ng riêng có ý nghÄ©a rất lá»›n trong quản lý bệnh và Ä‘iá»u trị bệnh. Trong nghiên cứu này, chúng tôi đã tìm ra mối tÆ°Æ¡ng quan giữa gene DIMT1 và nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng ở bệnh nhân ung thÆ° vú, đồng thá»i chứng minh gene này là má»™t chỉ thị Ä‘á»™c lập trong chẩn Ä‘oán tiên lượng di căn vào xÆ°Æ¡ng. HÆ¡n nữa, khi kết hợp vá»›i các đặc Ä‘iểm lâm sàng khác, gene này có thể chia bệnh nhân thành những nhóm có sá»± khác biệt có ý nghÄ©a vá» nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng giúp việc Ä‘iá»u trị hiệu quả hÆ¡n. Äặc biệt, gene DIMT1 có thể chia những bệnh nhân ba âm tính, là những bệnh nhân có nguy cÆ¡ di căn cao, tiên lượng xấu và khó phân loại nhá» hÆ¡n, thành hai nhóm khác biệt. Äây là má»™t đóng góp tích cá»±c trong thá»i đại y há»c chính xác và y há»c cá nhân hoá. Việc này sẽ giúp chá»n đúng bệnh nhân có nguy cÆ¡ cao để Ä‘iá»u trị và giúp những bệnh nhân nguy cÆ¡ thấp không phải gánh chịu những khó khăn vá» thể chất, tinh thần và kinh tế trong việc hoá trị phòng ngừa nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng.

Tình trạng thụ thể ER và PR đã được chứng minh không chỉ là các yếu tố tiên lượng chính và Ä‘á»™c lập của ung thÆ° vú ở giai Ä‘oạn sá»›m mà còn có vai trò quan trá»ng trong việc lá»±a chá»n những liệu pháp phù hợp trong Ä‘iá»u trị bệnh ung thÆ° vú 29 , 30 . Tuy nhiên, chúng không phải là yếu tố tốt cho việc dá»± Ä‘oán nguy cÆ¡ di căn của từng bệnh nhân ung thÆ° vú 2 . Trong nghiên cứu này chúng tôi cÅ©ng thấy tuổi, tình trạng thụ thể ER và PR không phải là má»™t chỉ thị Ä‘á»™c lập trong chẩn Ä‘oán tiên lượng ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng. Có thể là các yếu tố này chỉ có giá trị tiên lượng ở giai Ä‘oạn sá»›m của bệnh ung thÆ° vú, trong khi di căn vào xÆ°Æ¡ng xuất hiện ở giai Ä‘oạn muá»™n. HÆ¡n nữa, ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng cÅ©ng chỉ là má»™t trÆ°á»ng hợp cụ thể và đặc biệt của ung thÆ° vú di căn. Dù vậy, vẫn cần có những nghiên cứu ở qui mô lá»›n vá»›i nhiá»u bệnh nhân hÆ¡n để đánh giá vai trò của các yếu tố này trong việc tiên lượng của ung thÆ° vú ở giai Ä‘oạn muá»™n, đặc biệt là giai Ä‘oạn di căn và di căn vào xÆ°Æ¡ng.

Má»™t vài gene và protein tÆ°Æ¡ng tác vá»›i DIMT1 đã được nghiên cứu trên các ung thÆ° khác nhau. Ví dụ nhÆ° PNO1 và GRWD1 thúc đẩy sá»± phát triển của ung thÆ° phổi thông qua con Ä‘Æ°á»ng tín hiệu Notch 31 , 32 . NIFK làm gia tăng sá»± tiến triển của ung thÆ° phổi trong quá trình di căn qua TCF4/β-catenin 33 . TFB2M đóng vai trò nhÆ° má»™t oncogen kích thích sá»± tăng sinh và di căn của tế bào ung thÆ° gan bằng cách kích hoạt tín hiệu ROS–Akt–NF-κB 34 . Ngoài ra, DIMT1 còn tÆ°Æ¡ng tác vá»›i các gene và protein má»›i mà vai trò và chức năng của chúng trong ung thÆ° chÆ°a được biết rõ nhÆ° BRIX1, BYSL, DDX52, DDX55, NIP7, KRR1, và TSR1. Äiá»u này mở ra các chủ Ä‘á» nghiên cứu má»›i vá» vai trò và chức năng của các gene này trong ung thÆ° nói chung và trong ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng nói riêng.

Khi ung thÆ° đã di căn vào xÆ°Æ¡ng thì không có liệu pháp Ä‘iá»u trị và bệnh nhân sẽ rất Ä‘au Ä‘á»›n 5 . Nghiên cứu này mở ra má»™t hÆ°á»›ng má»›i tiá»m năng trong việc phát triển liệu pháp Ä‘iá»u trị và ngăn ngừa di căn vào xÆ°Æ¡ng trên bệnh nhân ung thÆ° vú. Trong đó, DIMT1 là má»™t đích tiá»m năng. Vì rằng DIMT1 biểu hiện cao làm tăng nguy cÆ¡ và rút ngắn thá»i gian ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng nên việc phát triển các chất ức chế DIMT1 là má»™t hÆ°á»›ng triển vá»ng trong Ä‘iá»u trị và phòng ngừa ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng. Bên cạnh đó, những gene và protein tÆ°Æ¡ng tác vá»›i DIMT1 cÅ©ng có thể là những đích có tiá»m năng lá»›n trong trị liệu và phòng tránh di căn.

Sá»± gia tăng quá trình sinh tổng hợp ribosome có vai trò thiết yếu trong sá»± tăng sinh và phát triển của tế bào ung thÆ° 35 . Do đó các chất ức chế sinh tổng hợp ribosome được quan tâm phát triển thành liệu pháp Ä‘iá»u trị ung thÆ° mà ít tác dụng phụ gây Ä‘á»™c trên gene hÆ¡n các liệu pháp thông thÆ°á»ng 35 , 36 . Má»™t số chất nhÆ° actinomycin D, CX-5461, CX-3543 và BMH-21, có tác dụng ức chế sinh tổng hợp ribosome ở mức Ä‘á»™ tổng hợp rRNA thông qua việc ức chế RNA polymerase I có thể kìm hãm và tiêu diệt tế bào ung thÆ° 35 . Trong đó, CX-5461 Ä‘ang được thá»­ nghiệm lâm sàng tại Canada ở phase I trên bệnh nhân ung thÆ° vú ở giai Ä‘oạn muá»™n, di căn hoặc tái phát có khối u bị mất BRCA1/2 (NCT02719977). CX-3543 đã qua thá»­ nghiệm lâm sàng phase II trên bệnh nhân ung thÆ° tế bào thần kinh đệm và ung thÆ° bạch huyết 35 , 36 . DIMT1 có vai trò quan trá»ng trong quá trình sinh tổng hợp ribosome 12 . Vì vậy tìm ra chất ức chế DIMT1 có thể là má»™t liệu pháp Ä‘iá»u trị tiá»m năng không chỉ cho bệnh nhân ung thÆ° vú di căn vào xÆ°Æ¡ng mà còn trên những bệnh nhân bị các loại ung thÆ° khác thông qua việc ức chế sinh tổng hợp ribosome.

KẾT LUẬN

Qua nghiên cứu này, chúng tôi chứng minh được mối tÆ°Æ¡ng quan của gene DIMT1 vá»›i nguy cÆ¡ và thá»i gian di căn và di căn vào xÆ°Æ¡ng ở bệnh nhân ung thÆ° vú. Trong đó, những bệnh nhân có gene DIMT1 biểu hiện cao có nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng cao hÆ¡n và thá»i gian di căn nhanh hÆ¡n những bệnh nhân có biểu hiện gene này thấp. DIMT1 không chỉ là chỉ thị sinh há»c Ä‘á»™c lập trong chẩn Ä‘oán nguy cÆ¡ di căn vào xÆ°Æ¡ng ở bệnh nhân ung thÆ° vú mà còn là đích má»›i giúp phát triển liệu pháp phòng ngừa và Ä‘iá»u trị di căn vào xÆ°Æ¡ng. DIMT1 còn giúp cho chúng ta có má»™t cái nhìn sâu hÆ¡n vá» tính Ä‘a dạng của bệnh nhân ung thÆ° vú, đặc biệt là những bệnh nhân ba âm tính. Äiá»u này cho thấy DIMT1 có tiá»m năng ứng dụng to lá»›n trong thá»i đại của y há»c chính xác và y há»c cá nhân hoá.

DANH MỤC CÃC TỪ VIẾT TẮT

DIMT1: DIM1 dimethyladenosine transferase 1 homolog

ER: Estrogen receptor.

HER2: human epidermal growth factor receptor 2.

HR: Hazard ratio

mRNA: messenger RNA

PR: Progesterone receptor.

RANKL: receptor activator NF-κB ligand

XUNG ÄỘT LỢI ÃCH

Nhóm tác giả cam kết rằng không có xung đột lợi ích trong nghiên cứu này.

ÄÓNG GÓP CỦA TÃC GIẢ

Các tác giả cùng đóng góp ý tưởng phát triển nghiên cứu này. Võ Văn Tá»›i, Trần Quỳnh Hoa và Nguyá»…n Minh Nam tìm kiếm và sàng lá»c dữ liệu. Nguyá»…n Minh Nam tổng hợp, xá»­ lý thống kê, vẽ hình và bảng. Các tác giả cùng phân tích và giải thích kết quả. Nguyá»…n Minh Nam viết bản thảo. Các tác giả cùng chỉnh sá»­a và hoàn thiện bản thảo.

References

  1. Siegel RL, Miller KD, Jemal A. Cancer statistics, 2020. CA Cancer J Clin. . 2020;70(1):7-30. PubMed Google Scholar
  2. Weigelt B, Peterse JL, van 't Veer LJ. Breast cancer metastasis: markers and models. Nat Rev Cancer. . 2005;5(8):591-602. PubMed Google Scholar
  3. Manders K, van de Poll-Franse LV, Creemers GJ, Vreugdenhil G, van der Sangen MJ, Nieuwenhuijzen GA, et al. Clinical management of women with metastatic breast cancer: a descriptive study according to age group. BMC Cancer. . 2006;6:179. PubMed Google Scholar
  4. Savci-Heijink CD, Halfwerk H, Koster J, van de Vijver MJ. A novel gene expression signature for bone metastasis in breast carcinomas. Breast Cancer Res Treat. . 2016;156(2):249-259. PubMed Google Scholar
  5. Mundy GR. Metastasis to bone: causes, consequences and therapeutic opportunities. Nat Rev Cancer. . 2002;2(8):584-593. PubMed Google Scholar
  6. Holen I, Coleman RE. Bisphosphonates as treatment of bone metastases. Curr Pharm Des. . 2010;16(11):1262-1271. PubMed Google Scholar
  7. Lipton A, Fizazi K, Stopeck AT, Henry DH, Smith MR, Shore N, et al. Effect of denosumab versus zoledronic acid in preventing skeletal-related events in patients with bone metastases by baseline characteristics. Eur J Cancer. . 2016;53:75-83. PubMed Google Scholar
  8. Moos R, Body JJ, Egerdie B, Stopeck A, Brown JE, Damyanov D, et al. Pain and health-related quality of life in patients with advanced solid tumours and bone metastases: integrated results from three randomized, double-blind studies of denosumab and zoledronic acid. Support Care Cancer. . 2013;21(12):3497-3507. PubMed Google Scholar
  9. Takayama K, Inoue T, Narita S, Maita S, Huang M, Numakura K, et al. Inhibition of the RANK/RANKL signaling with osteoprotegerin prevents castration-induced acceleration of bone metastasis in castration-insensitive prostate cancer. Cancer Lett. . 2017;397:103-110. PubMed Google Scholar
  10. Takahashi S. [Anti-RANKL antibody for treatment of patients with bone metastasis from breast cancer]. Gan To Kagaku Ryoho. . 2012;39(1):89-94. Google Scholar
  11. Weilbaecher KN, Guise TA, McCauley LK. Cancer to bone: a fatal attraction. Nat Rev Cancer. . 2011;11(6):411-425. PubMed Google Scholar
  12. Shen H, Stoute J, Liu KF. Structural and catalytic roles of the human 18S rRNA methyltransferases DIMT1 in ribosome assembly and translation. J Biol Chem. . 2020;295(34):12058-12070. PubMed Google Scholar
  13. Ikeda S, Kitadate A, Abe F, Saitoh H, Michishita Y, Hatano Y, et al. Hypoxia-inducible microRNA-210 regulates the DIMT1-IRF4 oncogenic axis in multiple myeloma. Cancer Sci. . 2017;108(4):641-652. PubMed Google Scholar
  14. Liu G, Peng X, Cai Y, Cheng A, Zha L, Wang Z. DIMT1 overexpression correlates with progression and prognosis in gastric carcinoma. Hum Pathol. . 2017;70:35-42. PubMed Google Scholar
  15. Wang Y, Klijn JG, Zhang Y, Sieuwerts AM, Look MP, Yang F, et al. Gene-expression profiles to predict distant metastasis of lymph-node-negative primary breast cancer. Lancet. . 2005;365(9460):671-679. Google Scholar
  16. Minn AJ, Gupta GP, Siegel PM, Bos PD, Shu W, Giri DD, et al. Genes that mediate breast cancer metastasis to lung. Nature. . 2005;436(7050):518-524. PubMed Google Scholar
  17. Warde-Farley D, Donaldson SL, Comes O, Zuberi K, Badrawi R, Chao P, et al. The GeneMANIA prediction server: biological network integration for gene prioritization and predicting gene function. Nucleic Acids Res. . 2010;38:W214-W220. PubMed Google Scholar
  18. Szklarczyk D, Gable AL, Lyon D, Junge A, Wyder S, Huerta-Cepas J, et al. STRING v11: protein-protein association networks with increased coverage, supporting functional discovery in genome-wide experimental datasets. Nucleic Acids Res. . 2019;47(D1):D607-D13. PubMed Google Scholar
  19. Parkes A, Clifton K, Al-Awadhi A, Oke O, Warneke CL, Litton JK, et al. Characterization of bone only metastasis patients with respect to tumor subtypes. NPJ Breast Cancer. . 2018;4:2. PubMed Google Scholar
  20. Kang Y, Siegel PM, Shu W, Drobnjak M, Kakonen SM, Cordon-Cardo C, et al. A multigenic program mediating breast cancer metastasis to bone. Cancer Cell. . 2003;3(6):537-549. Google Scholar
  21. Priedigkeit N, Watters RJ, Lucas PC, Basudan A, Bhargava R, Horne W, et al. Exome-capture RNA sequencing of decade-old breast cancers and matched decalcified bone metastases. JCI Insight. . 2017;2(17):. PubMed Google Scholar
  22. Smid M, Wang Y, Klijn JG, Sieuwerts AM, Zhang Y, Atkins D, et al. Genes associated with breast cancer metastatic to bone. J Clin Oncol. . 2006;24(15):2261-2267. PubMed Google Scholar
  23. Weigelt B, Glas AM, Wessels LF, Witteveen AT, Peterse JL, van't Veer LJ. Gene expression profiles of primary breast tumors maintained in distant metastases. Proc Natl Acad Sci U S A. . 2003;100(26):15901-15905. PubMed Google Scholar
  24. Ramaswamy S, Ross KN, Lander ES, Golub TR. A molecular signature of metastasis in primary solid tumors. Nat Genet. . 2003;33(1):49-54. PubMed Google Scholar
  25. Lu X, Wang Q, Hu G, Van Poznak C, Fleisher M, Reiss M, et al. ADAMTS1 and MMP1 proteolytically engage EGF-like ligands in an osteolytic signaling cascade for bone metastasis. Genes Dev. . 2009;23(16):1882-1894. PubMed Google Scholar
  26. Pegoraro S, Ros G, Piazza S, Sommaggio R, Ciani Y, Rosato A, et al. HMGA1 promotes metastatic processes in basal-like breast cancer regulating EMT and stemness. Oncotarget. . 2013;4(8):1293-1308. PubMed Google Scholar
  27. Sun M, Song CX, Huang H, Frankenberger CA, Sankarasharma D, Gomes S, et al. HMGA2/TET1/HOXA9 signaling pathway regulates breast cancer growth and metastasis. Proc Natl Acad Sci U S A. . 2013;110(24):9920-9925. PubMed Google Scholar
  28. Oren B, Urosevic J, Mertens C, Mora J, Guiu M, Gomis RR, et al. Tumour stroma-derived lipocalin-2 promotes breast cancer metastasis. J Pathol. . 2016;239(3):274-285. PubMed Google Scholar
  29. Li Y, Yang D, Yin X, Zhang X, Huang J, Wu Y, et al. Clinicopathological Characteristics and Breast Cancer-Specific Survival of Patients With Single Hormone Receptor-Positive Breast Cancer. JAMA Netw Open. . 2020;3(1):e1918160. PubMed Google Scholar
  30. Oh H, Eliassen AH, Beck AH, Rosner B, Schnitt SJ, Collins LC, et al. Breast cancer risk factors in relation to estrogen receptor, progesterone receptor, insulin-like growth factor-1 receptor, and Ki67 expression in normal breast tissue. NPJ Breast Cancer. . 2017;3:39. PubMed Google Scholar
  31. Liu D, Lin L, Wang Y, Chen L, He Y, Luo Y, et al. PNO1, which is negatively regulated by miR-340-5p, promotes lung adenocarcinoma progression through Notch signaling pathway. Oncogenesis. . 2020;9(5):58. PubMed Google Scholar
  32. Wang Q, Ren H, Xu Y, Jiang J, Wudu M, Liu Z, et al. GRWD1 promotes cell proliferation and migration in non-small cell lung cancer by activating the Notch pathway. Exp Cell Res. . 2020;387(2):111806. PubMed Google Scholar
  33. Lin TC, Su CY, Wu PY, Lai TC, Pan WA, Jan YH, et al. The nucleolar protein NIFK promotes cancer progression via CK1alpha/beta-catenin in metastasis and Ki-67-dependent cell proliferation. Elife. . 2016;5:. PubMed Google Scholar
  34. Geng X, Geng Z, Li H, Zhang Y, Li J, Chang H. Over-expression of TFB2M facilitates cell growth and metastasis via activating ROS-Akt-NF-kappaB signalling in hepatocellular carcinoma. Liver Int. . 2020;40(7):1756-1769. PubMed Google Scholar
  35. Catez F, Dalla Venezia N, Marcel V, Zorbas C, Lafontaine DLJ, Diaz JJ. Ribosome biogenesis: An emerging druggable pathway for cancer therapeutics. Biochem Pharmacol. . 2019;159:74-81. PubMed Google Scholar
  36. Pelletier J, Thomas G, Volarevic S. Ribosome biogenesis in cancer: new players and therapeutic avenues. Nat Rev Cancer. . 2018;18(1):51-63. PubMed Google Scholar


Author's Affiliation
Article Details

Issue: Vol 1 No 2 (2020)
Page No.: 52-63
Published: Feb 8, 2021
Section: Original research
DOI: https://doi.org/10.32508/stdjhs.v1i2.444

 Copyright Info

Creative Commons License

Copyright: The Authors. This is an open access article distributed under the terms of the Creative Commons Attribution License CC-BY 4.0., which permits unrestricted use, distribution, and reproduction in any medium, provided the original author and source are credited.

 How to Cite
Tran, H., Vo, T., & Nguyen, M. N. (2021). High expression of DIMT1 correlates with poor prognosis and high risk of bone metastasis in breast cancer patients. Science and Technology Development Journal: Health Sciences, 1(2), 52-63. https://doi.org/https://doi.org/10.32508/stdjhs.v1i2.444

 Cited by



Article level Metrics by Paperbuzz/Impactstory
Article level Metrics by Altmetrics

 Article Statistics
HTML = 1827 times
Download PDF   = 308 times
View Article   = 0 times
Total   = 308 times